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中药药理研究综述(二)

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3、存在问题

2002年10月,国家八部委制订了2002-2010年中药现代化发展纲要,在战略上规划了推进中药现代化的步骤和构筑了国家中药创新体系,其中要求建设规范化中药新药有效性评价实验室,开展“新药临床前药效学关键技术及平台研究”。通过这样的平台建设,为中药研究提供有力的技术保障,有利于推动中药研发向着规范、合理、高新的方向发展。同时要求多学科通力协作,大力加强中药药理学基础研究,努力在分子水平上深入探讨药物的作用靶点和机制。中药现代化发展纲要的制订和实施,无疑给中药药理学界注入了一剂强心针,中药药理学得到了迅猛地发展,可谓百家争鸣,百花齐放。但由于中药药理学研究的起步较晚,发展仍很不平衡,如复方药理,治法药理,中药药性、配伍和归经药理的研究刚刚起步,仍存在着许多问题。

忽视中医药的自身特点

中药现代化 中药药理研究必须遵循中医药理论的规律,如果对中药药理研究脱离了中医药理论指导,就是无源之水、无本之木。有的研究者甚至不加理解地对中医理论断章取义、牵强附会,仅仅把中药当作寻找化学药物的一个研究对象去研究,一味寻找有效组分和有效部位,尽管运用的技术一流,科技含量也很高,但仍不能认为是真正的中药药理研究。从事中医药研发的力量呈现多元化趋势,多种不同背景的力量都投身到中医药研发的行列当中,虽然经过GMP的改造,许多鱼目混珠,良莠不齐的“中药厂”已经消失,但有些企业仍不能按中医药理论规矩办事,只重眼前利益,不考虑长远发展,长此以往,势必阻碍中医药学前进的步伐。

脱离中医临床

中医药学,尤其是中药复方,其中众多药物、治疗方法的发现、复方的产生及其疗效的证实都来源于人体试验和反复应用的直接观察和经验总结。因此在进行药物(如某一复方)的药理学研究之前,我们应尽量了解研究对象的临床使用历史,考察药物的可靠疗效,作为研究的立题依据。同时,药理学实验的设计必须充分考虑临床,研究内容和研究指标以及预期的研究结果均应服务于临床,即从临床中来,到临床中去。有些中药药理学的研究,尤其是中药有效部位及其组方的药理学研究,已经忽略了中医理论指导下的临床意义,为研究而研究,出现所谓的“高水平重复”。你有基因组学,我有蛋白组学,不惜成本,一味追求“高、精、尖”,但这种研究距离服务临床的时限过长,不符合中国国情,也不符合中药药理学作为应用基础学科的特点。

缺乏稳定可靠的评价体系

中医理论强调“辨证论治”,法随证立,方从法出。中医理论中“证”是疾病发展过程中某一阶段的病机概括,是机体内因和环境外因综合作用的机体反应状态,随着病程的发展而相应发生变化。“证”也是连接药理实验研究和中药临床的桥梁和纽带。在中药药理学研究中比较成熟的方法是创造各种类似临床各证的动物模型,用这种病理、生理模型来研究中药及其复方的药理作用。而真正复制出符合中医临床“证”的动物模型难度较大,尤其是复合性证候或以一个证候为主、兼夹其他证侯的动物模型。如中医学认为缺血性心血管病是心脉不通而产生“胸痹心痛”,长期以来,研究者用犬做急性心肌缺血实验,这忽略了缺血性心血管病多伴有动脉粥样硬化的慢性过程,而最终表现为急性的冠脉综合征。因此,慢性心肌缺血模型的建立才更符合临床疾病的发病特点,也可满足中医强调的胸痹心痛的发病要求。

4、发展史

麻黄 中药药理学的发展最早始于陈克恢先生于上个世纪20年代进行的麻黄碱拟肾上腺素作用研究。陈克恢从麻黄中提取出麻黄碱,发现有拟交感神经作用。上世纪70年代,中国药理学家周金黄 教授提出“向中西医结合的药理学前进”的口号,呼吁创立中西医结合药理学,指出要从中医中药理论出发,研究和阐明中药药理作用的思想,此时中国在单味中药的药理研究方面已积累了大量的知识。1982年国家组织编写了《中药药理学》教科书,把中药药理学正式列为一门重要专业课程,推动了学科的发展。1985年10 月,中国药理学会的中药药理专业委员会正式成立,同时确立了中药药理研究的方向,1985年王筠默编著《中药药理学》,标志中药药理学科正式形成。

自1985年,中药复方药理的研究就如火如荼地在中国医药界展开,已经取得了不小的成绩,并引起国家的高度重视。在1996年10月的香山科学会议上,中药复方的研究被列入21世纪中医药理论研究的难关和突破口之一。“九五”期间中国制定了中药现代化的战略规划,重点之一是中药复方的现代研究,其中阐明中药复方药效的物质基础和作用原理是主要攻关目标。先后设立了多项重大或重点项目用于支持中药现代化有关科学问题的研究,如1998年启动了“九五” 国家攀登计划预选项目“中药现代化关键问题的基础研究”;1999年科技部又启动了国家重点基础研究发展规划项目(973项目)“方剂关键问题的基础研究——原理、方法、创新”,这在中国中药研究领域中是前所未有的,大大推动了中药复方药理学的研究,使中国中药药理学研究步入一个崭新的历史阶段。

中药药理学的研究始于单味中药,其中最著名的发现是麻黄碱、青蒿素、喜树碱和羟基喜树碱等。中药复方的研究,中国主要进行了三个方面的工作:传统古方研究、现代经验方研究和复方配伍关系研究,研究较多的如四物汤、六味地黄汤等。因此现代复方中药药理学的研究从简单的药效学研究,发展到作用机制、方剂组成、配伍规律的综合性研究。

5、最新进展

血清药理学方法学研究

气相色谱仪 在中药药理学研究中,有相当一部分药理活性实验和作用机理是在体外进行的,而利用中药粗提物直接进行体外实验,其结果的真实性和可靠性都受到很大影响。中药血清药理学研究方法是指给动物经口用药后一定的时间采血,取含药血清进行体外实验的一种研究方法,该方法由日本学者田代真一提出,95年前后中国即陆续开展。国家自然科学基金委员会曾于1996年资助重点项目:中药复方体外实验的方法学研究,在含药血清药理作用强度与体内给药的量效关系研究、给药方案研究、反应体系中含药物血清加入量的确定、采血时间的确定及时效关系研究、含药血清低温保存和血清灭活对效应的影响等方面做了大量卓有成效的工作。在以含头风饮(川芎、天麻为主)药物血清抗血小板释放5-HT和阻滞内皮细胞钙通道作用为指标的实验中证实:在一定范围内,动物给药量与吸收入血的药物量及含药血清的体外药理效应呈正相关;含药血清的药物浓度除与给药剂量有关外,还与给药方案 (如一日内给药次数及给药天数等)直接相关;体外实验体系中含药血清加入量的多少对药理效应产生明显的影响,因而对最佳反应体系的探索具有重要意义;在采用血清药理学方法进行实验前,进行时效关系研究,找出给药后最佳采血时间是十分必要的;含药血清低温保存和血清灭活可能对药理效应产生明显影响,应以使用新鲜血清或保存时间较短的血清为宜。鉴于多数中药或复方有效成分尚不明确,成为制约中药现代研究的瓶颈,进行了中药血清药化学与血清药理学协同研究的尝试,以揭示产生药效的物质基础。提出在建立血清化学成分指纹图谱并测定相应含药血清药理效应强度后,进行药物效应成分分析,如果含药血清的药理效应强度与其血清指纹图谱中某成分指纹峰大小相一致,则说明该成分与所观察药理作用密切相关。中药血清药理学针对中药及其复方复杂多样的化 学成分的特点,结合化学、微生物学、分子生物学等多学科的先进技术手段,将有可能成为中药药理学研究的一种新的方法体系。

单味药药理研究

常用单味中药药理研究是中药药理研究的重要内容。仍以对整体动物药理效应观察及对器官、组织、细胞的影响等为主,现代生物技术如分子生物学研究方法 也受到广泛关注和应用。研究的药味相对集中,以补益药、活血化瘀药居多,不少常用中药的新药理作用机理被揭示。

冬虫夏草 研究发现黄芪对自然衰老大鼠脑皮质、海马、纹状体3个脑区降低的M胆碱受体和M1亚型受体密度有显著的上调作用,并可调节老年大鼠血浆环核苷酸含量;衰老大鼠心肌β受体密度及T3、T4、皮质醇含量均降低,黄芪、人参、枸杞子可升高之;对肝硬化大鼠存在的下丘脑血管加压素系统异常有改善作用;可以明显提高肾病综合征大鼠血浆白蛋白水平,改善肾小球滤过率和尿钠排泄;对环磷酰胺所致免疫功能抑制小鼠细胞毒活性有显著增强作用,并可能 通过调控巨噬细胞C1q的分泌功能来增强免疫和抗肿瘤作用;还发现黄芪煎剂及含黄芪小鼠血清均对小鼠脾淋巴细胞增殖、混合淋巴细胞培养反应及IL-2的产生有促进作用。冬虫夏草水提液能降低正常心肌细胞内Ca2+ 的浓度,减轻缺氧再给氧时细胞内Ca2+超载现象,并明显减轻缺氧再给氧时细胞内脂质过氧化。红参在预防高血压性视网膜动脉硬化起重要作用,能使内皮细胞膜的光整性、细胞器的结构及内皮细胞分泌各种血管舒缩 物质保持正常,抑制平滑肌细胞的异常增生,还有扩张血管、减少外周阻力及调节血压的作用。生地黄可明显抑制皮质酮致“阴虚”模型小鼠巨噬细胞Ia抗原的高水平表达,降低其提呈抗原能力,从而表现出一定的免疫抑制作用。丹参注射液可明显降低缺血再灌注引起的大鼠脑水肿,减少脑皮层及海马组织丙二醛含量,提高过氧化氢酶、超氧化物歧化酶活性和还原型谷胱甘肽、三磷酸腺苷的含量。

有效部位、有效单体药理研究

随着中药化学成分提取、分离技术的进步,中药药理学与中药化学学科结合更为密切,中药有效部位、有效单体的药理研究日益增多。研究涉及的有效部位和有效单体有数十种,研究较多、较深入的有人参皂甙、雷公藤多甙、三七皂甙、淫羊藿总黄酮、川芎嗪、天花粉 蛋白、牛膝多糖、地黄多糖等。有效部位、有效单体药理作用的深入研究,有助于揭示中药 治疗疾病的机理。研究发现,人参皂甙对辐射引起的细胞膜损伤有防护作用;人参二醇皂甙对心肌缺血再灌注犬心脏功能具有保护作用;人参根总皂甙具有明显抗DNA损伤及抗突变效应;人参皂甙Rb1对应激性性行为低下有保护作用,其机制可能与抑制应激动物血浆皮质酮升高和提高睾酮水平有关。雷公藤多甙具有抗炎和免疫抑制作用,能显著降低人工晶体表面、虹膜和睫状体的炎症反应;对哮喘豚鼠肺组织的磷脂酶A2有明显抑制作用。三七总皂甙显著提高心肌细胞内肌浆网膜钙泵活性,减少心肌细胞Ca2+,对犬心肌缺血再灌注损伤有保护作用。天花粉蛋白能明显抑制小鼠黑色素瘤细胞S期DNA合成,通过抑制瘤细胞分裂增殖以及诱导瘤细胞凋亡而抗肿瘤。

复方药理研究

复方是中医用药的主要形式,以中医药理论为指导,运用现代科学手段,对古方和现代经验方进行多指标的系统药理研究,可以在更深的层次揭示方剂的治疗原理,有效地指导临床用药和中药新产品研创。中药复方在药效学、药代动力学和分子药理研究等方面取得了较好的进展。

药理实验 古方的药理研究有数十首,其中桂枝汤、六味地黄汤、四君子汤、四物汤、大承气汤、补中益气汤、当归补血汤等研究较多。在古方研究中较多地探讨了方剂的作用机制,给方剂的传统功效描述赋予现代药理学内容。如桂枝汤可能通过影响兴奋胃肠运动的胃泌素、胃动素、P物质以及抑制胃肠运动的生长抑素、血管活性肠肽等在下丘脑和胃肠道中的含量来调节胃肠运动;桂枝汤对与呼吸道感染有关的10株病毒致细胞病变均有不同程度的抑制作用,其含药血清能抑制单纯疱疹病毒等4株病毒对Hep-2细胞的增殖。当归补血汤含药血清随给药剂量增加可使造血祖细胞集落数明显增多。将六味地黄汤方视为一个整体,以活性评价为导向,从六味地黄汤中定向追踪分离,获得了具有调节免疫功能的活性部位,该部位对TH及TC的功能有调节作用。这些研究都在一定程度上说明了方剂的作用原理。经验方的药理研究开展得更为广泛,其研究内容多结合新药研究的有关要求,着重于药效及安全性评价,不少方剂已经或即将开发为新药。

配伍是中医用药的特点和优势所在,用药理研究方法观察方剂配伍与药理效应变化之间的关系,探讨方剂的配伍规律,仍然是复方药理研究的重要内容。虽然还是以方剂药味加减 、正交设计等方法为主,但在应用中也有明显提高,采用一些新方法来更好地分析方剂的配伍问题。关于复方配伍规律的基础研究99年纳入国家自然科学基金重点研究 项目,强调运用高新技术手段探讨方剂的物质基础,综合分析配伍-化学成分变化-药理效应三者之间的联系,阐明配伍内涵,成为新的探索方向。生脉散复方化学动态变化与药效关 系研究表明,各药配伍后药效的变化可能与产生新物质有关。以方剂的物质基础研究为核心,注重方剂配伍理论与现代药理交互作用理论结合,物质基础分析与药理效应观察相结合,从组成方剂的单味药、方剂的化学部分以及化学成分三个层次探讨方剂的配伍与物质基础的变化的关系,在整体动物、器官组织、细胞亚细胞及分子生物学四个水平上探讨方剂的配伍、物质基础的变化与药理效应间的联系,已成为复方配伍研究的基本思路。

药代动力学研究

毛细管电泳仪 药代动力学研究机体对药物的处理规律,对于深入了解药物的作用机理,指导临床合理用药,制定适宜的用药方案等均有重要意义。中药药代动力学尤其是方剂的药代动力学研究尚 无很好的方法和手段,主要采用体内药物浓度法、药物累积法(动物急性死亡率法)、药理效应法、微生物指标法等,但因受到诸多因素的制约,尚待进一步完善。进行了黄芩甙、葛根素、苦参碱、芸香甙、绿原酸、钩藤碱、马钱子碱、千金藤素等成分在动物体内的药代动力学研究,但单一有效成分的药代参数显然还难以反映含有该成分的单味中药或复方 的药代动力学过程。1991年黄熙等提出复方效应成分动力学假说,将中药复方看作是一个整体的药物,研究方剂效应成分在体内的命运。认为所谓“复方效应成分”可以是母方中的原形单体,也可以是母方中不含有的新成分,既可能是一个,也可能是多个化学成分(组成);“效应”既可以是活性效应,也可以是毒性效应。有人提出综合运用中药有 效成分药动学-药效学同步分析统一模型、血清药理学方法及高效毛细管电泳、二维及三维高效液相色谱法、液质联用或质质联用技术等,进行中药及复方的药代动力学研究。

蛋白质组学和基因芯片技术

将中药复方成分的多组分、作用的多靶点和多途径等特点与基因、蛋白质表达关联起来,比较各自不同的表达差异谱,确定不同有效成分对应基因和蛋白质表达靶点,并根据表达量的多少与复方的君、臣、佐、使理论和使用剂量相关联,同时分析不同有效成分对应基因及蛋白质表达靶点的相互作用,分析复方各组成单药之间的密切关系,阐明复方的组成原理。从而可能会阐明中药复方在分子水平的作用机理。

中药脑脊液化学和药理学的发展

干细胞 中药脑脊液化学和药理学采用靶位进行治疗脑部疾病的中药化学组分的筛选,把得到的化学组分进行药理实验,证明是否是其活性成分。然后把具有生物活性的中药活化学组分,按中医配伍理论形成新的组方,进行新药研究,可能成为一个新的发现途径。利用体外细胞培养的方法,研究者通过大量的筛选发现,部分中药的提取物可以透过脑脊液,含药的脑脊液具有良好的生物学活性。

干细胞研究

研究人员通过介入导管将分离的骨髓干细胞植入小型猪心脏缺血区,同时给予活血化瘀中药治疗,结果发现,中药协同骨髓干细胞可以减小梗塞区心脏的面积,超声心动图检查显示心功能明显改善,并可增加心肌梗死区小血管密度,对心肌酶及生化指标亦有不同程度改善作用。自体骨髓单个核细胞移植及合用双龙方后均有助于心肌侧枝循环的建立,心肌供血明显改善,自体骨髓单个核细胞可在移植区内存活,并部分分化为心肌细胞及心肌小血管,补充了心肌细胞的数量。

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