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透皮吸收剂:贴剂介绍

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一、贴剂简介

贴剂又称贴片,在20世纪80年代中期才崭露头角,药物透过人体皮肤吸收,然后进入血液而发挥疗效.故这种经皮肤给药的制剂,称为透皮治疗系统(Transdermal Therapeutic Systems,TTS)或透皮给药系统(Transdermal Delivery Systems,TDS).TTS的优点是:(1)可产生持久、恒定和可控的血药浓度,从而减轻不,良反应;(2)避免了肝脏的首过效应,提高了生物利用度;(3)避免注射时的疼痛;(4)患者可自己用药,使用方便;(5)减少给药次数和剂量.  

皮肤是人体的第一道防线,虽然平均厚度仅有3mm,但属于人体的最大组织,它复盖了约2平方米的机体.主要由表皮、真皮与皮下组织构成.全身的血液循环有1/3存在于皮肤.在真皮部位有丰富的毛细血管,形成血管网,有利于药物的迅速吸收.但是影响皮肤的因素较多,不同部位皮肤的吸收效果也不同,面部、前额与手背部的皮肤比躯干、前臂、小腿的吸收能力较强,四肢屈侧要比伸侧较好,掌心最差.外界温度高、湿度低,可使吸收增加.尤其皮肤的角质层,含水量较正常状态多的情况下,更可促进药物的吸收.  

乍看贴剂,颇似我国传统的膏药,但制作技术要求颇高,且具有特别之处.在使用贴剂时,能在较长时间内,使药物持续定量地进入血液,维持一定的有效浓度,可最大限度地发挥作用,这样可减少给药次数,降低用药剂量,减轻毒副反应.况且它的灵活性较大,既可长时间连续使用,又可控制给药速度;既可治疗局部疾病,又可治疗全身疾病,还可根据具体情况随时中断给药.故病人依从性好.尤其对高血压、心脏病、糖尿病、哮喘病患者及小儿、老人与不宜口服者最为相宜.但它也有美中不足之处,同一部位反复给药,可能会产生斑疹,另外,对水溶性药物等吸收能力较差,皮肤创伤处对药物吸收较多.  

二、贴剂的研究与开发  

人们已认识到贴剂在未来制剂行业中的地位和发展潜力,世界各国竞相研究和开发.中国的国家自然科学基金会在1988-1999年12年间,资助TTS方面的项目共10项,占药剂学资助项目的 19.2%.  

目前,对贴剂的研究已经有一些规则和方法可以遵循:  

(1)可以使用各种类型透皮吸收促进剂(Penetration Enhances,PE):还可以用纳米(NanoParticles)、类脂毫微羹或乳剂等作为药物载体,来促进药物的吸收或控制药物的释放.  

有意思的是我国传统中药的许多外用药剂中都使用了一些挥发油,以提高药物的渗透能力,如保心安油、白花油等芳香性挥发油,另外在一些活血散瘀、驱风镇痛等膏药中加入了一些能增加透皮吸收的挥发成分,这些经验可以在今后TTS的研究中借鉴.有一些化学成分,郊氮酮(Azone)、DMSO等可以作为透皮增效剂.  

(2)化学方法促透作用:如利用手性药物作为透皮药物的前体,经过皮肤中丰畜的酶系统,生物转化为活性成分.成功的例子如酮洛芬的衍生物酮洛芬异丙酯,在皮肤的渗透实验中,存在立体选择性现象,可以被皮肤中的酶代谢为酮洛芬.通过这个例子,研究者探讨了手性药物及其前体药物在透皮吸收制剂研究中的理论指导意义.  

(3)物理方法促透作用:包括离子导人、电穿孔以及超声、激光和放热等促渗技术,电穿孔技术是在20世纪80年代发展起来的.在适当的高电压短脉冲的电场中,皮肤的细胞膜能够发生可逆性电击穿,膜通透性瞬间增大,有利于药物释放进皮肤,并在一定时间内恢复皮肤的原来状况,电穿孔发生在几ms 的时间内,形成直径为纳米级的孔洞.以后由于皮肤中类脂分子的重新排列形成有序结构,孔洞会自动消失.但是这项新技术只适用于少数几种药品.  

三、贴剂的开发现状  

我国已经上市的贴剂品种有:硝酸甘油贴剂、东莨菪碱贴剂(又称使保定)、二醇贴剂(又称得美素)、消心痛贴剂、可乐定贴剂等.  

以硝酸甘油为例,常用其舌下含片防治心绞痛,但每次仅能维持30min,需要多次给药,且有不良反应;改用贴剂后,效果大为改观,这与它的特殊结构有关.其结构由表面层、药槽、控释膜(渗透药物的半透膜)及保护层等构成.使用时,只要撕去保护层,紧贴在干净的皮肤上,药物即可借助渗透压,通过微孔型的半透膜,以恒定速度持续释放出来,经皮肤吸收进入血液,可以保持平稳的治疗浓度.故每天只需贴用一张,疗效便可维持24h,且能降低不良作用,还可预夜间心绞痛发作.尤其当病人出差、旅游或野外工作时使用,更能解除后顾之忧.除去贴剂1h内,血液中药物浓度会迅速下降.连续使用时,应更换贴用部位,以防止皮肤局部受刺激.  

某些病人若对贴剂有皮肤过敏反应,可采用抗过敏的透气、透汗胶带,固定药膜层,既牢固又舒适.  

为了促使贴剂中的药物能迅速进入人体发挥作用,可使用皮肤渗透促进剂,如亚风类(二甲基亚砜等)、磷脂类(卵磷脂、豆磷脂等)脂肪酸及其酯(油酸、亚油酸、月挂酸及其酯),以及表面活性剂等,均可明显增强药物的释放.也可用超声波发生器输出的声波,使皮肤出现细微的小孔,让药液乘隙而入,且通过剂量控制系统,使其进入血液而产生良效.电渗析方法是将主药加工成水凝胶.所谓水凝胶系指药物与之能形成凝胶的辅料(如明胶、西黄着胶等)制成均匀的乳胶稠厚液或半固体.便于它的释放,然后配上纽扣电池与一只微处理器,按下开关后,电池被接通,并释放出直流电,作用于水凝胶,使药物源源不断地透过皮肤吸收,很快进入血液,然后产生疗效.此法有利于将水溶性药物及多肽药物制成贴剂应用于临床.  

令人瞩目的是国内外正在研究贴剂的可编程序医用"手表",如糖尿病患者带上这种手表后,只要按一下电钮,表上便会显示出准确的血糖浓度,如果偏高,它还能释放出降血糖的药物,如胰岛素等.  

综上所述,新颖奇特的贴剂方兴未艾.我们深信不久的将来,孩子们接种疫苗会以贴剂取而代之,不再产生对注射针头的恐惧.高血压、心脏病、糖尿病等患者,只要带上可编程序的医用 "手表",便能及时得到药物治疗.这不但为药物剂型发展史谱写新篇章,也造福于人类.

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