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促进透皮吸收的方法

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所谓透皮给药系统(trandermal therapeutic systems,TTS)是指在皮肤表面给药,使药物以恒定速度(或接近恒定速度)通过皮肤各层,进入体循环产生全身或局部治疗作用的新剂型。

TTS是无创伤性给药的新途径,其优点表现为:药物吸不受消化道内PH、食物和药物在肠道移动时间等复杂因素影响;避免药物在肝脏的首过效应;可持续控制给药速度;用药部位在体表,中断给药方便。在TTS研究中对药物的理化性质有严格的要求,如适宜的溶解度、分子量、较低的熔点、适宜的辛酸-水分配系数及pH等。而皮肤的屏障作用是决定药物渗透速度的关键。皮肤的渗透速度存在着个体差异及身体不同部位之间的差异。人体各部位渗透速度按下列顺序依次增加:足底、前臀、脚背、头皮、腹股沟、阴囊、耳后。由于皮肤的屏障作用,使大多数药物.即使剂量低、疗效高的药物,透皮渗透速度也难以满足治疗需要。

因此克服皮肤屏障作用,促进药物在一定时间内透皮渗透达到治疗量,是许多药物透皮给药系统研究的关键问题之一。 根据不同药物,促进其透皮渗透的方法有很多,主要有:①透皮吸收促进剂;②超声波法;③离子导入法;④电穿孔法。

透皮吸收促进剂与透皮吸收

凡是能帮助药物穿过皮肤角质层和表皮扩散的物质即为透皮促进剂及吸收促进剂,总称为促进剂。它是现代TTS研究中最活跃的成分之一。Kontturi研究认为透皮促进剂似乎是通过打开新的渗透途径,增进类脂骨架无序性而增加皮肤的非均匀性,从而促进药物渗透。早期的研究多限于有机溶剂如丙二醇、二甲基甲酸肢、二甲基亚砜等,其中以二甲基亚砜最好。但毒性和皮肤的刺激性限制了它的临床应用。目前研制和使用的透皮促进剂以月桂氮卓酮(azone)最好.可以说是透皮促进剂的一个典型代表。近来研究认为月挂氮卓酮促进渗透作用强.有效浓度低,性质稳定,毒性低.无副作用.可广泛用于透皮给药系统。

已证明月挂氮卓酮对药物的透皮促进作用,只有在最佳浓度时才发挥最佳的促进作用,有研究认为月挂氮卓酮产生最佳渗透作用的浓度在2%~6%之间,但因药而异。潘旭初利用简单小室法,以蛇皮为透皮屏障,使用不同浓度的月挂氮卓酮测定奥沙普秦的透皮吸收量,结果表明0.5%~3.0%月挂氮卓酮均能促进奥沙普秦的透皮吸收,其中以含0.5的月挂氮卓酮效果最佳,郭庆东等研究表明1%~3%的月挂氮卓酮对阿片类镇痛药二氢埃托啡的渗透有很强的促进作用。

值得注意的是,透皮吸收促进剂配合使用有协调作用的药物即可减少促进剂的使用量,降低不必要的毒副作用,又可使主药量少而效倍。张奇等根据《伤寒论》中经典有效方小青龙汤,利用添加透皮促进剂改制成青龙贴剂,对月挂氮卓酮丙二醇、冰片、薄荷油等4种透皮促进剂单独和任意2种合用考察其促渗效果,结果表明月挂氮卓酮和丙二醇合用促渗效果最优,药物透皮速度大于不同透皮促进剂单独应用时的促渗效果。高玉升等的研究也表明多元促进剂的使用较单一使用效果好。

目前,从中药中寻找新的透皮促进剂是研究方向之一,研究较多的是油酸、薄荷油、桉叶油、冰片等。陈森等通过对尼莫地平吸收贴剂的体外试验.对几组不同浓度的油酸和月挂氮卓酮为渗透促进剂的处方进行了筛选,结果表明10%的油酸处方渗透性最好。李娟等以2%桉叶油为透皮吸收剂,将新型非甾体类抗炎镇痛药--非诺洛芬钙研制成水凝胶型透皮吸收系统,克服了口服制剂常见的胃肠道不良反应,取得满意效果。Hanif等对香叶醇作为5一FU的透皮促进剂进行研究,表明香叶酸与月桂氮单酮相似,通过影响药物的扩散过程,增加5-FU的渗透系数,但作用弱于月桂氮卓酮。

离子电渗法与速度吸收

近20年的研究表明,离子导入技术是一种促进药物透皮吸收很有潜力的方法,尤其适用于那些采用透皮促进剂难以奏效的药物,如多肽蛋白质等大分子药物和离子型药物等。该方法是通过在皮肤上应用适当的电场而增加药物分子透过皮肤进入机体。其机制主要包括离子在电场中的相互作溶剂对流流动和电流引起的皮肤渗透性的增加。影响药物离子导入效率的因素很多,例如电流方式、强度及通电时间,药物理化性质、浓度,分子量大小,离子强度,皮肤因素以及离子导入仪器因素等。 

透皮促进剂与离子导入技术联合应用,可以有效提高某些药物透皮吸收,特别是大分子多肽类。Hao等考察了几促进剂对胰岛素单体经皮离子导人渗透性的影响,结果表明,月挂氮卓酮、丙二醇均具有协同作用,而二者合用的促渗效果最佳。

超声波与透皮吸收

超声波法(phonophoresis或sonophoresis)是指药超声波的作用下,通过皮肤进入组织的过程。

超声波促进皮肤给药的机理可能是:①给药局部的热效应,造成药物通透性增加;②给药局部辐射压作用,使药物沿着波传播方向推动,促进其渗透;③给药局部声微流作用,够引起药物的对流转运透过皮肤,特别是通过毛囊和汗腺的转运;④超声波产生空化作用,造成皮肤角质层脂质双层的无序化排列,促进药物经皮渗透。

与离子导入法相比较,超声波法可透过皮肤以下5cm,而离子导人法达到的深度不超过1cm。超声波促进抗生素、甾体类药物、烟酸酯类药物及胰岛素等药物透皮给药系统都已见报道,超声波导入的药量与使用的频率、强度和暴露时间相关并与导入药物分子量和暴露皮肤的部位有关。 

电致孔法与透皮吸收

电致孔法(electroporation,EP)是采用脉冲电场暂时地、逆地增加细胞及组织膜的渗透性,从而有助于药物分子的迁移。现代EP促渗透理论是:应用短电脉冲改变了类脂分子的定向而使分子有序排列,形成新通路而增加渗透性。脉冲电场结束时,类脂分子重新恢复其原先的无序定向,从而关闭通道。临床上利用肝素抗凝血和预防血栓栓塞时,口服生物利用度趋于零,小剂量给药时采用皮下注射,大剂量给药时只能采用静脉滴注(肝素生物半衰期短,而剂量偏大有出血危险)。因此控制速度的透皮给药是最理想的方法。Prausintz的实验为肝素的EP给药系统在临床上的应用奠定了基础。最近的研究,特别是在肽类药物的透皮给药方面已取得了较大进展,故有人认为EP技术有可能使那些不能采用传统透皮给药系统的药物成为透皮给药的待选药物。

其他技术与透皮吸收

Michael等将亲脂性强,用离子导入也难以渗透皮肤的2种药物制成脂质体用于透皮治疗。结果表明,脂质体对亲脂性强,用其他基质难以使之渗透皮肤的药物,仍有促进作用。另有研究表明,将皮肤反复暴露于激光中,皮肤透过性将增加100倍以上,因此,有研究者认为,激光能促进药物透皮吸收是各种治疗药物透皮给药中较好的方法。

总之,透皮给药系统是一类新型的给药系统.随着研究的逐渐深入,将会开发出更多的新技术与新方法,也必将有越来越多的透皮给药系统应用于临床。

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